亚博体育官网app下载—《癌细胞》:棘手的肺鳞癌,到底该怎么治?看纽约大学的专家们盘点破局之道!
时间:2023-01-25

“同人分歧命”这句话,在癌症医治中常常会应验,好比同患一种癌症,有的患者“荣幸”地能接管靶向、免疫等精准医治,而另外一些患者却就是没法被惠和,实在使人扼腕。

固然大师此刻也都知道,统一种癌症还应当被不竭细分,才能正确地指点临床诊疗。就拿再熟习不外的非小细胞肺癌(NSCLC)来讲,按组织学类型划分的腺癌和鳞癌,医治的套路就完全分歧:

肺腺癌患者检出EGFRALK两年夜经典驱动基因突变,和各类罕有突变的比例很高,所以很有机遇用上靶向药;而鳞癌就没有这么多可靶向的位点了,加上肿瘤恶性水平偏高,即便此刻有了PD-1/L1按捺剂,患者的预后也不算抱负。

那末面临辣手的肺鳞癌,医治的破局之道是甚么呢?哪些立异思绪和诊疗策略值得等候?近期在《癌细胞》上,纽约年夜学医学院的专家团队就配合撰文,对这一问题进行了出色分解,一路来看[1]!

肺鳞癌的病因和生物学发源

肺鳞癌与肺腺癌在生物学行动上的类似的地方,比拟身体其它部位的鳞状细胞癌要更多一些,并且分歧人种患者的基因组学阐发成果也较为类似,这可能申明类似的情况身分,在分歧地域都介入了肺鳞癌的产生成长。今朝已知的肺鳞癌相干危险身分首要有:抽烟、喝酒、HPV/EBV等病毒传染。

而在基因组学层面,肺鳞癌中的常见突变可以分为以下几组:1)鳞状细胞分化通路表达,如NOTCHSOX2TP63;2)细胞周期调理因子缺掉,如TP53RB1CDKN2AMYC;3)RAS和PI3K促癌旌旗灯号通路的基因表达上调;4)表不雅遗传调理基因异常,如KMT2DNSD1KDM6A

至在肺鳞癌的细胞发源,既往假说一向认为是基底样干细胞(BSCs)在抽烟影响下呈现DNA断裂,尔后非同源重组毗连(NHEJ)路子的修复致使突变负荷增添、进而产生细胞癌变;但最近几年来研究显示,2型肺泡细胞(AT2)和棒状细胞也可在转录因子SOX2过表达时产生癌变,它们多是四周型肺鳞癌的发源。

肺鳞癌靶向医治的曩昔

肺鳞癌的突变数其实高在很多癌症(基因突变负荷8.1/Mb,泛癌种均值为1.8/Mb),但文章开首也说了,肺鳞癌今朝可用的医治靶点依然寥寥可数,特别是针对受体酪氨酸激酶(RTKs)医治的摸索,在要害临床研究中一次次掉败。

从下面这张图也能看出,肺鳞癌的靶向医治比拟腺癌真叫一个寒酸,医治整体的客不雅减缓率更是只有7%[2]。接下来就以两个已“撞过南墙”的RTK靶点为例,简单总结一下经验和教训好了。

肺腺癌(左)与鳞癌(右)的靶向医治对照

EGFR

腺癌中赫赫有名的EGFR突变,到了鳞癌中被检出时,却常常都不是经典的敏感突变,这就使得酪氨酸激酶按捺剂(TKI)类靶向药的疗效很不睬想,患者的无进展保存期(PFS)较着不和腺癌人群,只有阿法替尼获批用在鳞癌医治,这可能提醒对EGFR等医治靶点的挑选需要继续细化,才能找到可获益的患者。

FGFR

成纤维细胞发展因子受体(FGFR)扩增在肺鳞癌中的产生率约为20%,也被明白与患者不良预后有关,但靶向FGFR-1的TKI尼达尼布没能闯过III期研究。后续的根本研究显示,亚博体育官网app下载FGFR扩增可能其实不会促癌,靶向它才会无功而返。

靶向旌旗灯号转导通路

一样是靶向单个位点,肺鳞癌中EGFRFGFR的靶向医治掉败,跟隔邻肺腺癌的功效不竭,对照其实有点光鲜,这可能反应出在肺鳞癌中,单一基因突变较难成为“驱动基因”,多个旌旗灯号通路彼此交叉才是常态。那末针对旌旗灯号转导通路,好比经典的RAS-RAF-MEK通路、PI3K-AKT通路进行阻断,是不是会有效呢?

谜底今朝仍是否认的。拿KRAS突变来讲,固然它的靶向医治近几年最先加快成长,但在鳞癌中1-6%的突变频率,就让进一步摸索相当不容易;而MEK按捺剂已在III期研究中掉利,PI3K按捺剂们乃至没能交出足以展开III期研究的疗效数据,并且这些旌旗灯号通路轻易“牵一发而动全身”,医治毒性也是不容轻忽的问题。

另外,还临床研究摸索了靶向细胞周期相干位点,也就是CDK4/6按捺剂在肺鳞癌中的医治价值,但6%的减缓率确切不值得继续推动临床研究,不外细胞周期相干卵白的异常,在肺鳞癌中仍是良多见的,理清上下流通路或许会有收成。

肺鳞癌靶向医治的此刻

新时期的靶向医治已不再局限在基因组,从表不雅遗传学、代谢组学的角度入手,一样有但愿找到好的靶点。

表不雅遗传医治

肺鳞癌整体的DNA甲基化程度较低,但特定位点的高甲基化会缄默抑癌基因,同时表不雅遗传异常也会增添肿瘤的异质性和可塑性,下图中列出了肺鳞癌表不雅遗传相干的潜伏医治靶点。

肺鳞癌表不雅遗传相干的医治靶点

被综述作者们重点列出的靶点,首要是转录因子SOX2的染色质调理因子LSD1EZH2,此中按捺LSD1能削减致癌潜力、增进细胞分化,而EZH2的升高与鳞状转化、鳞癌产生成长相干,针对这两个靶点的按捺剂今朝均已进入临床实验;另外其它表不雅遗传的调理因子,如KMT2DNSD3也可能成为医治靶点,表不雅遗传医治乃至有可能针对经靶向医治后,由腺癌转化而成的鳞癌患者。

靶向“代谢弱点”

肺鳞癌存在人葡萄糖转运卵白1(GLUT1)高表达、高度依靠糖酵解等特点,但直接精准靶向葡萄糖代谢的难度很年夜,是以可以斟酌将肺鳞癌患者进一步细分,针对分歧患者肿瘤的“代谢弱点”睁开医治。

综述作者们以KEAP1-NRF2通路突变人群为例进行了申明,该通路对氧化应激响应有调控感化,肺鳞癌中较多见的是编码转录因子NRF2NFE2L2基因产生功能取得性突变,而NRF2旌旗灯号通路的延续激活则会介导代谢重编程,使癌细胞耗损的谷氨酰胺增多,致使三羧酸轮回中呈现可以针对的“代谢瓶颈”。

KEAP1-NRF2通路可被靶向的缘由

不外因为肺鳞癌较强的异质性,分歧患者肿瘤中的代谢状态不尽不异,很难靠一招就实现通吃,所以靶向代谢弱点的医治,可能需要共同其它手段配合利用,例如近期有研究显示,谷氨酰胺酶按捺剂还可能同时影响CD8+细胞毒性T细胞的抗肿瘤活性[3],所以可能要靠PD-1按捺剂来填补这方面的影响。

肺鳞癌靶向医治的将来

寻觅猜测疗效的生物标记物

靠得住的生物标记物对精准医治极其主要,但肺鳞癌异质性强的特点,决议了将来需要对患者进行更邃密的分类,综述作者认为可对全数患者在医治进步行二代测序(NGS),从而猜测肿瘤生物学行动和疗效,供给临床研究入组信息,并测验考试开辟指点医治的多基因评分系统,和提出有临床意义的肺鳞癌亚型分类。

需要生物标记物的不但有靶向医治,还免疫医治,现有的PD-1/L1按捺剂们用在鳞癌时依然表示一般,PD-L1、肿瘤突变负荷(TMB)作为标记物也还不敷抱负,后续可斟酌寻觅肿瘤微情况中免疫按捺性组分相干的标记物。

展开个别化的结合医治

在很多单药医治的临床研究撞得头破血流以后,新型医治手段应当联手向肺鳞癌出击,特别是基在PD-1/L1按捺剂的结合医治方案,但这就需要充实破解肺鳞癌的免疫按捺性微情况,特别是年夜量存在、按捺免疫细胞活性的肿瘤相干中性粒细胞(TANs),和髓系来历的免疫按捺细胞(MDSCs)。

别的还卵白组学研究指出,肺鳞癌整体可以分为两种免疫亚型,即炎症型和氧化还原型,前者的基因突变较少,但存在年夜量髓系细胞浸润;后者则存在NRF2的延续激活,致使免疫浸润较差和较着的代谢重编程,但两种亚型的PD-L1表达并没有较着差别,这可能注释了PD-L1表达程度指点免疫医治的靠得住性欠佳[4]。

而靶向医治部门提到的多个位点,例如PI3K扩增、KEAP1-NRF2通路激活和表不雅遗传改变,可能也城市影响免疫状况和免疫医治的结果,是以免疫+新型靶向医治方案将会是接下到临床摸索的主流。

结语

固然肺鳞癌的靶向医治摸索至今依然功效寥寥,但各类新手艺、新理念,特别是从表不雅遗传和代谢组学角度展开的摸索,不但有望打破靶向医治僵局、助力现有的免疫医治,还可能为其它部位鳞状细胞癌的精准医治带来深远的影响,这就需要将来科学家们和临床工作者多多尽力了。

参考文献:

[1]Lau S C M, Pan Y, Velcheti V, et al. Squamous cell lung cancer: Current landscape and future therapeutic options[J]. Cancer Cell, 2022.

[2]Redman M W, Papadimitrakopoulou V A, Minichiello K, et al. Biomarker-driven therapies for previously treated squamous non-small-cell lung cancer (Lung-MAP SWOG S1400): a biomarker-driven master protocol[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(12): 1589-1601.

[3]Best S A, Gubser P M, Sethumadhavan S, et al. Glutaminase inhibition impairs CD8 T cell activation in STK11-/Lkb1-deficient lung cancer[J]. Cell metabolism, 2022, 34(6): 874-887.

[4]Stewart P A, Welsh E A, Slebos R J C, et al. Proteogenomic landscape of squamous cell lung cancer[J]. Nature communications, 2019, 10: 3578.

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